วิลเลียมส์เริ่มต้นและสิ้นสุดฤดูกาล 2015 ในฐานะมือหนึ่งของโลก โดยคว้าแชมป์ Australian Open, Roland Garros และ Wimbledon เพื่อคว้าแชมป์ US Open ปี 2014 ของเธอและคว้าแชมป์ 'Serena Slam' อีกครั้ง ราชันชุดขาว
เธออยู่ในเส้นทางสำหรับการแข่งขันแกรนด์สแลมในนิวยอร์ก และเผชิญหน้ากับโรเบอร์ตา วินชีของอิตาลีในรอบรองชนะเลิศ ซึ่งเธอเอาชนะได้สี่ครั้งติดต่อกัน เธอชนะเซตแรกและนำ 2-0 ในการตัดสิน ก่อนที่ชาวอิตาลีที่ยังไม่ได้วางเดิมพันจะกลับมาทำให้วิลเลียมส์และฝูงชนตกตะลึง ต่อมาวิลเลียมส์เล่าถึงการสูญเสียครั้งนี้ว่าเป็นสิ่งที่ทำให้เธออกหัก